六月底，朱元璋下令徐达、常遇春从庐州还师，驰援洪都。
徐达、常遇春马不停蹄回到应天，又立即赶赴洪都，七月二十一与陈友谅在鄱阳湖展开决战。
当时陈友谅占据上游，而且兵力众多，楼船高大，而朱元璋的战船较小，不利于仰攻，战斗打得异常艰苦，可是朱元璋一声令下，徐达冲在诸将前面，“达身先诸将”，击败陈友谅前锋，俘获一艘巨舟，士气大振。
徐达可能在此战中受了重伤，朱元璋让他返回应天，防御张士诚的进攻，直到第二年三月，才再次让徐达领兵出征。
徐达坚定地听从朱元璋的指挥，只要朱元璋下令，便不顾个人安危拼命往前冲，没有丝毫犹豫，也许这正是打动朱元璋之处。
元至正二十四年正月，朱元璋自称吴王，任命徐达为左相国，位于李善长之下。
不久，朱元璋对麾下队伍进行全新整编，严格的等级制度和隶属关系得以确立，令行禁止，为日后的征战打下了坚实基础，这些工作之所以能顺利进行，离不开徐达的鼎力支持。
元至正二十五年十月，朱元璋派徐达、常遇春等人攻打张士诚。
朱元璋把消灭张士诚的战役分成三步：攻取淮东，然后发兵湖州、杭州，最后围攻平江。
朱元璋在应天坐镇指挥。
张士诚派兵进窥江阴水寨，企图诱使徐达分散兵力，朱元璋亲自去侦察，令徐达派廖永忠率小股兵力增防江阴。
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