两军隔河对峙，双方鸦雀无声。稍後，亚历山大命令右翼的前哨骑兵和培奥尼亚骑兵与一些轻步兵率先向敌人左翼进攻。紧接着，阿契美尼德人开始调动响应，他们从中央调派部队去增强左翼，亚历山大看到波斯中央阵线因这调动而产生松动，力量也明显削弱，立即亲率夥友骑兵强渡格拉尼库斯河与敌人厮杀；他们手握绪斯同骑枪，跟随着他们的国王，义无反顾地斜向渡河，朝左前方敌人的中央部队杀去。阿格里安的轻装部队穿cHa协同，他们攻入敌人中央，开始了激烈而残酷的r0U搏战。
亚历山大的铠甲太过显眼，很多人向他攻击；战斗中，他的大腿中了几刀，骑枪也折断了，他向侍从们喊话，叫他们给他一支新的；起初他们都忙於战斗，无人应答，但之後一位夥友递给了他的国王自己的那支，然後就毅然赴Si了。这时，敌军中一位将领率领骑兵部队杀来，那人冲的太靠前，自己身後的手下无法接应；亚历山大知道这是个机会，立即拍马而上，迎面用那把刚拿到的骑枪刺向敌将脸面，将之杀Si。这时又有一位敌军将领一刀砍向亚历山大的头，而那刀正好砍在他的头盔上，使其摔落马下，那人又举起刀正准备从马其顿国王身後劈下来，幸好在这关键时刻，夥友骑兵中的近卫队长——黑sE克利图斯及时赶到，一刀砍翻敌人，救了亚历山大的一命。战事又持续了一会儿，敌人开始溃败。
不久後，波斯人开始四散而逃，只有他们雇佣的海l尼克佣兵部队还可以井然地保持阵形，退到附近的山地上。然而，亚历山大的军队还是包围了上去，将他们全数俘获。他对那些人说：「你们是海l尼克人的叛徒，你们不配与我继续前行；但我准许你们回到我的国家，带着我在这里得到的战利品，向我的人民通告我们在亚洲的胜利！」那些俘虏被押回海拉斯，他们同时带走了三百领阿契美尼德的铠甲，将作为给雅典娜的祭品送到雅典卫城，并带着如下题字：
「谨献上从亚洲的阿契美尼德手中俘获的这些战利品——来自腓力之子亚历山大和全海l尼克人的敬献，拉刻代蒙人除外。」
亚历山大的伤一直没有痊愈，但他仍然坚持南下，朝着阿契美尼德吕底亚行省的首府萨第斯前进。当地的守军很快就向亚历山大投降，使他得到了安置於萨第斯的财宝。接着亚历山大把矛头转向Ai奥尼亚的沿海，那里被阿契美尼德统治的海l尼克城邦如以弗所的人民纷纷推翻当地的寡头，倒向他们的解放者。亚历山大给予Ai奥尼亚自治权，要他们建立海l尼克式的民主。
当亚历山大靠近海港城市米利都的时候，听说那里的守军并不打算投降。於是，他便不得不准备进行围城之战。帕曼纽对他说：「陛下，我们从那些流亡到马其顿的阿契美尼德贵族的口中，听了几十年关於他们海军有多强大的事了；这座城市我们虽然很容易从陆地上攻破，但是他们的海军一但过来支持，就会变得棘手很多。」
「你的另一个儿子尼卡诺尔，他不是负责我们的舰队吗，立即命令他抢先在敌人舰队到达之前，率战船占领这附近港口的小岛。掩护我们在陆地上的作战。」
等到尼卡诺尔占领了港口，亚历山大就命令军队开始围攻外城。作战持续三日，那天中午，四倍於马其顿舰船数量的阿契美尼德海军姗姗而来，在远处海岛抛锚。帕曼纽惊诧於敌人舰队的规模，但又觉得这是痛击阿契美尼德海军的好机会，便向亚历山大请缨：「陛下！请您准许我上船去，与他们作战，若胜利可对它们造成沈重的打击，若战败的话也与现状无差，因为它们本来就拥有制海权。请您准许我亲自前往，我愿与舰队共存共亡！」
亚历山大道：「不必。你去也是以卵击石。我们的海战经验太少了，海员的素质远不及他们那些训练有素的腓尼基和塞浦路斯水手。况且如果我们失去海军，难以稳住国内海域的稳定。」然後他笑了笑，「只要我们守住港口，阻止他们获得饮用的水和补给，他们必然就会退却。」
如亚历山大所料，敌人的海军虽多次前来侵袭挑事，但马其顿人就是Si守海港小岛而不出海作战，最终让波斯人耗尽补给，驶向远方的萨摩斯岛。马其顿人的投石机开始轰击米利都的城墙，并从缺口处攻入，很快夺下了这座城市。
「这次战役让我知道，我们舰队的实力无法与他们相b，军费拮据，我决定解散海军。而这次经验也让我认识到，只要用陆军占领所有港口重镇，他们的舰队将因无法获得补给和兵员而被我们用另一种方式消灭。」
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